Нобель мукофоти совриндорлари энг даҳшатли ва ёқимли сезгиларнинг қандай пайдо бўлишини тушунтириб берди

^{Фото: LETA}
2021 йилда физиология ҳамда тиббиёт йўналишида Калифорния университети профессори Давид Жулиус ҳамда АҚШдаги Скриппс маркази профессори Ардем Патапутян ғолиб деб топилди. Улар Нобель қўмитаси томонидан ҳарорат ва сезги рецепторлари устида тадқиқотлар ўтказгани учун мукофотга лойиқ кўрилди. Meduza олимларнинг нима сабабдан мукофотга сазовор бўлганини таҳлил қилган.

Гап нима ҳақда?
Нобель қўмитаси пресс-релизининг кичик хатбошига сиққан ушбу жумласи ортида 25 йиллик меҳнат ва ўта нозик тадқиқотлар турибди. Мазкур ишлар фақат мукофот лауреатлари томонидан амалга оширилмаган (лекин уларнинг ҳар бири илмий ишлар ривожига катта ҳисса қўшган ва жамоа билан бирга ишлаган), катта лабораториялар, ходимлар ва ҳамкасблар ҳам меҳнат қилган. Бироқ бир йўналиш бўйича Нобель мукофоти уч нафаргача одамга топширилади. Бу шартли қоида сабаби замонавий илм-фан, айниқса, биологиядаги катта изланишлар ҳеч қачон бир кишининг меҳнати билан амалга ошмайди.

Жулиус ҳам, Патапутян ҳам Нобелга лойиқ деб топилган қийин, кенг қамровли, фалсафий ҳудуди катта мавзудаги мазкур изланишларнинг энг биринчи тадқиқотчилари эмаслигини ҳам тез тушуниш мумкин. Одамнинг иссиқлик ёки совуқликни, оғриқ ёхуд танадаги бошқа ўзгаришни қандай сезиши ҳақидаги илмий изланишлар деярли қадимги тарихда — Гиппократ даврида бошланган. Рене Декарт олиб борган илмий изланишлар ҳам Нобель қўмитасининг пресс-релизида алоҳида қайд этилган, у ҳам анча мушоҳадали назарияни (умуман олганда унинг фикрларини хато ҳам деб бўлмайди) илгари сурган, яъни у иситма (иссиқлик) тери орқали мияга етиб бора оладиган ипларни қимирлатади деб ҳисоблаган.

Жулиус ва Патапутян катта илмда нималарни ўзгартирганини тушуниш учун ўзга сайёраликнинг ерликлар қандай жанг қилишини ўрганиш мақсадида тарихда бўлган Бородино каби катта уруш жараёнларини кузатиб турганини тасаввур қилиш керак. Ўзга сайёраликлар жанговар ҳаракатлар театри қандай экани ҳақида тушунчага эга ва урушнинг асосий нуқталари қаерда эканини, руслар ҳамда французларни бир-биридан ажрата олади, ҳар бир қўшиннинг генерали ва аскарлари ҳақида маълумотга эга.

Бироқ ўзга сайёраликлар битта ўта муҳим бўлган нарсани ҳанузгача тушунмаган: нима сабабдан жангчиларнинг айримларга ерга қуламоқда ва кейин ҳаракатларда ортиқ иштирок этмаяпти?

Юқоридаги муболағали мисолдан келиб чиқиб Жулиус ва Патапутян қурол ҳамда ўқ-дорилар нима эканини тушунтирган, яъни абстракт, юқори даражали сенсор сезгилари илмига конкрет жисмоний мазмун бера олган. Конкрет генларнинг конкрет молекулалардаги конкрет атомлар ҳаракати учун жавоб бера олишини таърифлади.

2021 йил ҳолатига кўра метафорадаги ўзга сайёраликлар нега уруш вақтида милтиқлар отилмай қолишини, уларни тузатиш йўлларини, содир бўлаётган воқеаларга бош қўмондоннинг қандай муносабатда эканини тушунмайди. Шунга қарамай манзара принципиал томондан янгича кўринишда гавдаланиб, тушунарлироқ бўлиб қолган — бу Нобель мукофоти лауреатларининг меҳнатлари маҳсулидир.

Улар нимани кашф қилди?
Энди Meduza муаллифи келтирган истиоралардан лауреатларнинг конкрет эскпериментларига ўтамиз. Бунда иккита тажриба ҳақида баён қилишнинг ўзи етарли: биринчиси Жулиус гуруҳи томонидан ўтказилган ва натижалари Nature журналида 1997 йилда чоп этилган, иккинчиси орадан 13 йил ўтгач Патапутян гуруҳи томонидан амалга оширилган ва бошқа бир обрўли илмий журнал – Science’да нашр қилинган. Нобель соҳиблари мана шу икки асосий тажриба учун ҳам халқаро даражадаги нуфузли мукофотга муносиб кўрилган.

1990 йиллар охирида олимлар бир неча ўн йилликлар давомида «иссиқлик ва совуқлик рецептори»да ўзига хос «бекдор» бўлиши кераклигини яхши билишарди: бундан ташқари юқори ҳароратда бундай нейронлар оғриқни юзага келтирадиган касаицин моддасининг ўзгариши билан тезда фаоллашарди. Ушбу ёғда эрувчан аралашма аччиқ қалампир таркибида ҳам учрайди, унинг концентрацияси гармдорининг қанчалик аччиқ ёки аксинча эканини белгилайди. Шунингдек, каспсаицинга қайси нейронлар реакция қилиши ҳам маълум эди, юқори ҳарорат ва оғриқда нейронлар ҳаракати даражаси ҳам бир хил эканлиги аниқланганди. Масалан, халапенё қалампирини егандан кейин оғриқ тилда кузатилса, буни биз енгил куйиш эмас, балки ўзига хос таъм деб қабул қиламиз. Бироқ бунда икки хил ҳолатнинг фарқи жуда юзаки.

Аммо Жулиус олдида шундай муаммо турарди: нейронлар маълум ва сезиш механизмининг ишини тушуниш учун қайси модда фаоллашиши кераклигини аниқлаш учун мазкур модданинг молекуляр нишонини топиш талаб этиларди. Фаоллашув жараёнини такрорлаш учун бошқа ҳужайраларда бу қандай кечишини ўрганиш керак эди, бунда уларга оғриқ сезгисини бериш орқали тизимнинг барча таркибий қисмларини аниқлаш имкони пайдо бўлган. Жулиус қайсидир маънода минглаб қулфланган эшиклари бор уйга тушиб қолган ва олим улардан биринчи калит билан очиши талаб этиларди. Гарчи калит олимнинг ихтиёрида бўлса ҳам у билан қайси қулфни очиш мумкинлиги ноаниқ эди, буни билмасдан туриб ушбу тадқиқотда қандайдир натижага эришиб бўлмасди.

Мазкур бошқотирма олимларнинг тадқиқотлар давомида омади келгани туфайли келаси экспериментгача ечимини топди. Олимлар нейронларнинг иссиқлик ва оғриққа нисбатан сезгирлигига (капсаицин) битта мустақил рецептор-оқсил жавобгар экани, у ҳужайранинг ионлар оқимига йўл очиб электр импулсига олиб келишини (олимларнинг омади келди бу каби оқсиллар ниҳоятда кўп бўлиши ҳам мумкин эди) аниқлади. Бу исботини топса, рецептор гени янги ҳужайрага ўтказилганда унга аввал бўлган худди шундай оғриқ нейронлари ва ҳужайраларини, сезгирликни бериши зарур эди, масалан, буйраклар эпителийси ҳужайралари иссиқликка ва капсаицинга реакция қилиши керак.

Жараёнда Давид Жулиус раҳбарлигидаги олимлар гуруҳи капсаицин таъсирига тушадиган нейронлардан бор РНКни ажратиб олди, шу тариқа ушбу ҳужайраларда ишлайдиган генлар «жамланмаси»га эга бўлди. Улар одамзод геномидаги барча генларни олмасдан (бундай қилиш катта ҳажм сабаб ишни қийинлаштирар ва потенциал томондан самарасиз эди), нейронларда РНК шаклида учрайдиган генларни олишди. Бундай генлар мавжуд ва фаол иш ҳолатида эди. Кейин жамланмадаги генлар ҳужайра ўйиқларига индивидуал тарзда жойлаштирилди ва уларга махсус белгиловчи (маркер) модда қўшилди, у кальций ионлари концентрацияси вақтида нур тарқатар ва капсаицин ҳужайраларига таъсир қиларди.

Ушбу намуналар кутилмаганда капсаицин таъсирида нур тарқатди, кейин ДНК ажралиб чиқди ва унда термотаъсирчанлик гени мавжуд эди. Генга TRPV1 номи берилди: ТRP бу — рецепторлар тузилмавий оиласи (улар дрозофил воситасида фанга маълум бўлган, бироқ нима учундир Нобель қўмитаси фандаги бу янгиликни эътироф қилмаган), В1 ёки ВР1 эса рецепторлар номларидир.

Кейинчалик дастлабки ТRPV1 генининг ҳароратга таъсирчанлик табиатини билиб олгандан сўнг, олимлар унинг яна бир нечта яқин қариндошларини кашф қилишди (гомологлар), улар дастлабки гендан ички тузилмавий фарқи сабабли ҳароратга нисбатан нозик таъсирчанликни таъминлаши маълум бўлди. Ушбу оилага мансуб ТRPМ8 рецептори оғриққа эмас балки иситмага реакция кўрсатиши, ТRPV1 эса совуққа реакция билдириши аниқланди. Қанчалик ғалати туюлмасин, улар меъёрий ҳароратни сезишда деярли иштирок этмайди — ТRPV1 ва унинг «ҳамкасблари» ТRPА1 ва ТRPМ2, ТRPМ8 (доим ишлаб туради) бир вақтда ишлаётганида вақтинча ўчади.

Бошқа бир муҳим эксперимент — тажриба механосезгирлик механизмини (тегиниш, шикастланиш ва бошқалар) пайдо қилди. Ушбу илмий тажриба Нобелнинг иккинчи лауреати Ардем Патапутян раҳбарлигидаги гуруҳ томонидан ўтказилган. Бунда ҳам биринчи экспериментдаги каби олимлар ҳужайраларнинг ҳаракатларини, реакциясини кузатган, асосий эътибор реакция қилиши керак бўлмаган генларга қаратилган.

Фақат Патапутян гуруҳи бошқа ҳужайрадаги нейронлардан генларни ўтказиш ўрнига нейроҳудудлар (етилмаган нейронлар) маданиятига мансуб турли ген-номзодларни аниқлик билан ўчиришни бошлади. Бу орқали уларнинг реакцияси ёки бефарқлигини кузатди. Механосезгирлик учун капсаициннинг аналоги топилмади ва олимлар реакцияни кузатиш учун нейронларга «таёқча» билан тегина бошлашди ва уларнинг реакциясини кузатишди.

Шу тариқа тегиниш, ушлаб кўриш, пайпаслаш ҳиссиётларида ҳужайраларнинг реакциясини ўчириб қўя оладиган ген топилди. Аниқроқ айтганда битта ген эмас, балки генлар оиласи аниқланди, биринчи ва асосийлари PIEZО1 ҳамда PIEZО2 номини олди.

Кейинги тадқиқотларда ушбу рецепторларнинг уч ўлчамли тузилмаси аниқланди, улар босилганида ҳужайра мембранаси кенгайиши, у билан бирга рецептор ионлари ўтказиб юборилиши бошланиши маълум бўлди. Ионларнинг нерв ҳужайрасига тушиши унинг фаоллашувига ва нерв импулсининг шаклланишига туртки берди. PIEZО1 ва PIEZО2 фаолиятида аниқланмаган жиҳатлар ҳали жуда кўп, лекин тажриба давомида жараённинг механик қисми нисбатан тушунарлироқ бўлди.

Ушбу тажрибаларни ўтказишдан мақсад нима?

Иля Келмансон, Россия Фанлар академиясининг Биоорганик кимё институти, Прагов номидаги Россия тиббиёт бўйича миллий тадқиқотлар университети
ТRP — анчайин катта рецепторлар оиласи, уларда турли каналлар кўп, улар ҳар ерда мавжуд ва касалликлар ривожланишида иштирок этади, — бу ҳозир жиддий ўрганилаётган жуда катта мавзу. Ушбу рецепторлар катта физиологик жараёнларда иштирок этади, шу сабабли ҳам уларни ўрганиш фармацевтика соҳасидаги тадқиқотлар учун ниҳоятда муҳим. Бу айниқса бош оғриғи ҳамда оғриқ механизмларига тааллуқли. Умуман бош оғриғини даволаш — мазкур рецепторларни тадқиқ этишнинг энг қайноқ нуқталаридан ҳисобланади.

Биз ўз лабораторияларимизда ушбу рецепторларни «актуаторлар» сифатида қўллаймиз — оптогенетикадаги каби нейронларни бошқаришда ёруғликдан, нурга таъсирчанлик ион каналларидан, каналорордопсинлардан фойдаланилади. Мазкур ион каналлари нурга жавобан очилади ва натрий ионларини ўтказади. Аналог тарзида ТRPV1 каби иссиқликни сезиш каналларидан фойдаланиш мумкин. Бунинг учун инфрақизил нурлар, иссиқлик билан ҳужайрага таъсир кўрсатилади ва уни ўчириш ёки қайта фаоллаштиришга ҳаракат қилинади.

Мазкур тажрибани оптогенетик воситалардан фойдаланиб бўлмайдиган ҳолатларда қўл келади. Масалан, инфрақизил нурлар одатий ёруғликдан фарқли равишда ичкарига (нерв тўқимасига) чуқурроқ киради, ТRP каналлари орқали анча ичкаридаги тўқималарга таъсир кўрсатиб кўриш мумкин. Бундан ташқари ТRP каналодопсинлардан фарқли равишда кальцийни уч поғона яхши ўтказади, уларнинг ёрдамида иссиқлик воситасида ҳужайра ичидаги кальций жараёнларига таъсир кўрсатиш мумкин.

Сергей Козлов, Россия фанлар академияси Нейрорецепторлар ва нейрорегуляторлар биоорганик кимё институти лабораторияси
ТRP оиласи — термотаъсирчан рецепторлар бўлиш билан бир қаторда улар ноцицепиянинг асосий рецепторлари ҳамдир, яъни улар оғриқ ҳиссига ҳам жавоб беради. Бу термотаъсирчанликдан муҳимроқ (Мазкур рецепторларнинг ингибиторлари) — бу аналгетиклар опиоидларининг муқобили. Айнан мазкур муаммо бўйича 12 йилдан бери изланишлар олиб боряпмиз.

Мақсад ушбу каналларнинг кимёвий реакциялар тезлигини селектив камайтириш ёки уларга босим ўтказишдан иборат, аммо бу уларнинг термотаъсирчанлигини ўрганиш учун эмас, балки янги оғриқ қолдирувчилар ишлаб чиқиш учун қилинади. Мазкур йўналишдаги ишлар катта-кичик фармацевтик компанияларда, турли мамлакатларнинг университетларида олимлар томонидан амалга оширилади, лекин ҳали тадқиқотлар натижалари бозорларга чиқмаган.

Биз ҳам (маълум вақт аввал) потенциал ингибиторлар тарзида ўзимизнинг пептидларни таклиф қилдик ва ҳатто клиник тадқиқотлардан олдинги изланишларни ўтказдик, бироқ ушбу тадқиқотни якунлашимизга моддий томондан етишмовчиликлар борлиги бизга ҳалал берди. «Замин» янгиликларини «Вконтакти»да кузатиб боринг